Historien indtil videre: Den 23. marts, den indiske patentmyndighed afvist en ansøgning af medicinalgiganten Johnson & Johnson (J&J) for at forlænge sit patent på lægemidlet bedaquilin ud over juli 2023. Bedaquilin er et lægemiddel i tabletform, der bruges til at behandle lægemiddelresistent tuberkulose (TB). Afvisningen åbner døren for lægemiddelproducenter til at producere generiske versioner af bedaquilin, som forventes at være mere overkommelige og bidrage til Indiens mål om at eliminere TB inden 2025.
Hvad er lægemiddelresistent TB?
Fra 2017 tegnede Indien sig for omkring en fjerdedel af verdens byrde af multi-lægemiddel-resistent (MDR) TB og ekstensivt-lægemiddel-resistent (XDR) TB.
MDR TB modstår behandling med i det mindste isoniazid og rifampicin, de to frontlinjepræparater i TB-behandling. XDR TB modstår disse to lægemidler såvel som fluoroquinoloner og ethvert anden linje injicerbart lægemiddel. XDR TB er sjældnere end MDR TB: der var 1.24.000 sager af sidstnævnte i Indien (2021) versus 2.650 sager af førstnævnte (2019).
TB-forekomsten i Indien har været faldende, men MDR TB og XDR TB bringer initiativer til lokalt at udrydde sygdommen i fare. Under COVID-19-pandemien, der var indikationer at TB-behandling blev ramt af forstyrrede forsyningskæder, tilgængelighed af sundhedspersonale til ikke-pandemisk arbejde og adgang til medicindistributionscentre.
EN peer-reviewet 2020-studie rapporteret, at TB bliver isoniazid-resistent, når en person ikke fuldt ud overholder behandlingsregimet, hvorimod rifampicin-resistens opstår på grund af andre faktorer. Den fandt også, at forekomsten af MDR TB (dvs. resistens over for begge lægemidler) var “stærkt korreleret med behandlingssvigt og spredning gennem kontakt, og ikke til behandlingsefterlevelse”.
Hvordan behandles lægemiddelresistent TB?
TB er en infektion af bakterien Mycobacterium tuberculosis i lungerne, men ofte også i andre organer. Det kan behandles ved strengt at overholde de doser og frekvenser af lægemidler, der er ordineret af en læge.
Afvigelser fra denne tidsplan kan føre til, at bakterierne bliver lægemiddelresistente. Alligevel sker de, fordi lægemidlerne ofte har bivirkninger, der forringer livskvaliteten, og/eller fordi patienterne ikke har fået adgang til de nødvendige lægemidler til tiden.
Lægemiddelresistent TB er sværere at behandle. En vigtig mulighed for dem, der er diagnosticeret med pulmonal MDR TB, er bedaquilin.
En person holder en strimmel og en flaske bedaquilin-tabletter op. | Billedkredit: Arkivfoto
I 2018 erstattede Verdenssundhedsorganisationen to injicerbare lægemidler mod MDR TB med et oralt regime, der inkluderede bedaquilin.
På dette tidspunkt havde bedaquilin ikke afsluttet fase III forsøg. Anbefalingen var baseret på mindre forsøgresultater i TB-elimineringsprogrammer på verdensplan, vanskeligheden ved at behandle MDR TB og tæt overvågning af patienter, der får lægemidlet.
Hvor godt er bedaquilin?
Typisk skal bedaquilin tages for seks måneder: ved en højere dosis i de første to uger efterfulgt af en lavere dosis i 22 uger. Denne periode er kortere end andre behandlingsrutiner for pulmonal MDR TB, som kan vare 9-24 måneder.
En fase II klinisk forsøg observerede, at kulturkonvertering (vending af en patients sputumkultur fra positiv til negativ) “ved 24 uger var holdbar og forbundet med en høj sandsynlighed for respons ved 120 uger”, på grund af bedaquilin.
I modsætning til andenlinjebehandlingsmuligheder, der injiceres og kan have alvorlige bivirkninger, som f.eks permanent høretabbedaquilin fås som tabletter og er mindre skadeligt, selvom det har potentielle bivirkninger i sig selv. Undersøgelser indtil 2018 viste, at det kan være giftigt for hjertet og leveren. Dette er en del af grunden til, at det kun anbefales, når andre behandlingsmuligheder for MDR TB har slået fejl.
Indiens sundhedsministerium har retningslinjer for brug af bedaquilin som en del af Programmatisk styring af MDR TB under National TB Elimination Program.
WHO’s beslutning genoplivede en debat om etikken i at gøre et tiltrængt, men utilstrækkeligt testet lægemiddel tilgængeligt hurtigt, på medfølende grunde, versus at sænke sikkerhedstærsklen for farmaceutiske virksomheder, der producerer lægemidler til desperate patienter.
Hvorfor blev patentansøgningen afvist?
J&J’s patentansøgning drejede sig om fremstilling af et fumaratsalt af en forbindelse, som man kunne fremstille bedaquilin-tabletter med. To grupper var imod patentet: 1) ‘Netværk af Maharashtra-folk, der lever med HIV’ og 2) Nandita Venkatesan og Phumeza Tisile, begge TB-overlevere, støttet af Læger uden Grænser.
Begge grupper hævdede, at J&J’s metode til at fremstille en “fast farmaceutisk sammensætning” af bedaquilin er “indlysende, kendt inden for teknikken” og ikke kræver et “opfindsomt trin”. Ifølge Indisk patentlov 1970 § 2(1)(ja), et ‘opfindsomhedstrin’ er en opfindelse, der “ikke er indlysende for en fagmand”.
De gjorde også indsigelse mod, at J&J’s ansøgning ikke indeholdt oplysninger om udenlandske patentansøgninger, deres specifikationer og prioritetsdatoer, blandt andre detaljer, der kræves i henhold til afsnit 8.
Sidstnævnte hævdede også, at den nuværende ansøgning trak væsentligt fra et tidligere patent, WO 2004/011436som diskuterede en lignende forbindelse, som bedaquilin er baseret på, og hvis prioritetsdato (2002) lå langt forud for den nye ansøgning.
Patentstyrelsen afviste ansøgningen på disse og andre grunde, herunder lovens §§ 3d og 3e. Disse vedrører “blot opdagelse af en ny form af et kendt stof, som ikke resulterer i en forbedring af den kendte virkning af det pågældende stof” og “et stof opnået ved blot en blanding, der kun resulterer i aggregering af egenskaberne af bestanddelene deri ”, som ikke er patenterbare.
Hvorfor er afvisningen bemærkelsesværdig?
Indien har den største befolkning af mennesker, der lever med lægemiddelresistent TB. J&J’s patent på bedaquilin betød, at lægemidlet kostede 400 USD (33.000 Rs) for seks måneders tidsplan, ud over omkostningerne ved andre lægemidler (revideret i 2020 til 340 USD). Afvisningen forventes at sænke prisen på bedaquilin med op til 80 %.
Indtil videre har den indiske regering anskaffet stoffet direkte og distribueret det gennem TB-programmer på statsniveau. Siden 2016 har Indien også benyttet bedaquilin doneret uden omkostninger af J&J og det amerikanske agentur for international udvikling.
Argumentet baseret på WO 2004/011436 er også relevant for ‘evergreening’: en strategi, hvor en patentejer løbende udvider deres rettigheder og/eller anvender flere patenter for den samme enhed. Indisk lov tillader ikke ‘stedsegrønt’.
J&J’s nuværende patent udløber i juli 2023.